Sua primeira partida na segunda divisão foi contra a União La Calera no Estadio La Portada, um jogo que terminou empatado 0-0. Em sua primeira temporada de Deportes La Serena ficou em primeiro lugar na tabela com a mesma pontuação que o Universidad Católica, por isso foi devido ao jogar um jogo que venceu por 3-2 Universidad Católica, assim como os que promoveram para a primeira divisão.
Em 1958 Deportes La Serena pela primeira vez participou na primeira divisão e terminou em terceiro, empatando em pontuação Colo Colo e um ponto atrás do campeão daquele ano Santiago Wanderers. Durante esta temporada, o atacante Carlos Verdejo clube foi o artilheiro do campeonato com 23 pontos, ao lado do jogador, Green Cross, Gustavo Albella.
Em 1959 iniciou-se com La Serena chegou à final da Copa do Chile, onde perdeu 5-1 contra o Santiago Wanderers. No mesmo campeonato que o atacante José Sulantay foi coroado o melhor marcador do torneio. No entanto, no torneio oficial em La Serena, último classificado, relegado para a próxima temporada.
A década de 1960 começou com o clube novamente chegou à final da Copa do Chile, onde venceu por 4-1 ao Santiago Wanderers e foram coroados campeões do torneio. Para o torneio oficial de La Serena ficou em segundo lugar no Torneio de acesso a 5 pontos atrás do campeão Green Cross. No ano seguinte, La Serena, ficou em quarto lugar, mas subiu para a primeira neste ano, pois foram quatro times que subiram.
Em 1962, com a equipe na primeira novamente, Deportes La Serena fez uma boa campanha que finalmente o colocou em quarto lugar, empatado com pontuação do Colo Colo, e no ano seguinte, com a equipa técnica do argentino Miguel Mocciola retornou para fazer uma boa temporada terminando em terceiro lugar.
Posteriormente Deportes La Serena começaram a se estabelecer na tabela do meio, ficando em sétimo na de 1964, a nona em 1965 e, novamente, o sétimo em 1966 e 1967.
Para o ano de 1968 o torneio foi disputado em várias etapas e Serena não conseguiu se classificar para as fases finais, por isso teve que lutar por sua permanência na divisão de honra, que acabou conseguindo. Em 1969 também não conseguiu chegar à fase final do campeonato.
Em 1993 foi fundado um bar chamado "Revolución Anarko", que é dedicada a incentivar este clube de futebol.
É promovido novamente para a Primeira Divisão do ano de 2003, sendo vice-campeão da Primera B atrás do Everton . Para o Torneo Clausura 2005 (qualificado em 2002), só ficou no Play-Offs, onde ele avançou para as semifinais contra Colo-Colo, após um empate em partidas de ida e volta 1-1 e 3-3, por definição, um criminoso, que caiu para a Universidad Católica (3-3 e 1-0). Em 2009, La Serena qualificar para o play-off "para este ano e foi eliminado pelo Colo-Colo no mundial, por 4-0.
Títulos
Copa Chile:1960
Primera B:1957, 1987, 1996
Estádio
O estádio foi inaugurado no dia 26 de agosto de 1952 e no início era um campo de terra, preenchendo até novembro de 1955, coincidindo com a chegada do profissionalismo Deportes La Serena. Ele atualmente tem uma capacidade de 18.500 espectadores.